Tumori con resistenza multifarmaco MDR: scoperto punto debole

“I nostri risultati spiegano perché molte delle terapie disponibili non funzionano in alcuni tumori e allo stesso tempo identificano il punto debole di questi tumori resistenti”, spiega Oscar Fernandez-Capetillo, capo del Gruppo per l’instabilità genomica del CNIO e autore principale di questa ricerca: “Ora sappiamo che questa vulnerabilità può essere sfruttata utilizzando farmaci già esistenti”.

Come ha evidenziato il nuovo studio, le mutazioni che inattivano la funzione di un particolare gene, FBXW7d: “Riducono la sensibilità alla stragrande maggioranza delle terapie disponibili”, hanno dichiarato gli autori della ricerca, ma allo stesso tempo rendono le cellule tumorali vulnerabili all’azione di un particolare tipo di farmaco: quelli che attivano la “risposta integrata allo stress. FBXW7 è uno dei 10 geni più frequentemente mutati nei tumori umani” ed è associato a “una scarsa sopravvivenza in tutti i tumori umani”, hanno aggiunto i ricercatori.

Lo studio è iniziato utilizzando la tecnologia CRISPR nelle cellule staminali dei topi per cercare mutazioni che generano resistenza agli agenti antitumorali come cisplatino, rigosertib o luce ultravioletta. Le mutazioni nel gene FBXW7 sono emerse all’inizio, suggerendo che questa mutazione potrebbe conferire MDR. L’analisi bioinformatica di database come la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), con informazioni sulla risposta di oltre mille linee cellulari tumorali umane a migliaia di composti, ha confermato che le cellule mutanti FBXW7 sono resistenti alla maggior parte dei farmaci disponibili in questo set di dati .

Indipendentemente dalle mutazioni, ulteriori analisi nel Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) hanno dimostrato che livelli ridotti di espressione di FBXW7 sono state associate anche a una risposta peggiore alla chemioterapia. In effetti, gli scienziati coinvolti nel nuovo studio hanno suggerito di utilizzare i livelli di FBXW7 come biomarcatore per prevedere la risposta del paziente ai farmaci.

Una volta stabilito il legame tra carenza di FBXW7 e multi-resistenza MDR, i ricercatori hanno cercato la sua causa. Lo hanno trovato nei mitocondri, gli organelli cellulari coinvolti nel metabolismo e nella respirazione cellulare. Le cellule carenti di FBXW7 hanno mostrato un eccesso di proteine ​​​​mitocondriali, che in precedenza è stato riscontrato essere associato alla resistenza ai farmaci. Tuttavia, un’analisi dettagliata di questi organelli ha ulteriormente rivelato che i mitocondri di queste cellule multiresistenti MDR sembravano essere molto stressati.

La rivelazione di questo stress mitocondriale sarebbe la chiave per identificare strategie per superare la resistenza ai farmaci nelle cellule con mutazioni FBXW7. I mitocondri sono i resti di batteri antichi che si sono fusi con le cellule eucariotiche primitive miliardi di anni fa, quindi, se gli antibiotici attaccano i batteri, un antibiotico potrebbe uccidere una cellula cancerosa troppo ricca di mitocondri?

A questo proposito, in passato sono state identificate proprietà antitumorali di alcuni antibiotici, ma si è trattato di casi isolati e quindi potenzialmente attribuibili a mutazioni individuali sconosciute nei pazienti. Fernandez-Capetillo e il suo gruppo hanno dimostrato che l’antibiotico tigeciclina è effettivamente tossico per le cellule carenti di FBXW7, aprendo una nuova strada di ricerca per affrontare la multi-resistenza MDR.

Probabilmente ancora più importante è la scoperta del perché questo antibiotico abbia proprietà antitumorali. il team di scienziati hanno mostrato che la tigeciclina uccide le cellule iperattivando la risposta integrata allo stress (ISR), e dimostrano inoltre che altri farmaci in grado di attivare l’ISR sono anche tossici per le cellule con mutazioni FBXW7 .

Diventa fondamentale osservare che molti di questi farmaci attivanti l’ISR sono terapie oncologiche di uso clinico comune oggi e che fino ad ora si è ipotizzato che funzionassero con altri meccanismi. Tuttavia, la nuova ricerca ha scoperto che parte della loro efficacia antitumorale è dovuta al loro effetto nell’attivare l’ISR.

“Il nostro studio, insieme ad altri lavori recenti, indica che l’attivazione dell’ISR potrebbe essere un modo per superare la resistenza alla chemioterapia. Tuttavia, resta ancora molto lavoro da fare. Quali farmaci attivano l’ISR in modo migliore e più forte? Quali pazienti trarrebbero maggior beneficio da questo La strategia? Tentare di rispondere a queste domande è ciò che ci proponiamo di fare nell’immediato futuro”, ha concluso Fernandez-Capetillo.