Mutazione di 2 geni collegata ad ASD con disabilità intellettiva

Sebbene l’ASD sia distinto dall’ID, una percentuale significativa, circa il 31%, delle persone con ASD mostra anche l’ID. Nessuna delle due condizioni è ben compresa a livello molecolare.

“Dato il vasto numero di geni noti per essere coinvolti nell’ASD/ID e i molti potenziali meccanismi che contribuiscono ai disturbi, è entusiasmante trovare un processo condiviso tra 2 geni diversi a livello molecolare che potrebbe essere alla base dei cambiamenti comportamentali“, ha dichiarato Megan Conrow-Graham, prima autrit ricercatrice alla Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences presso UB.

Lo studio si è basato sullo studio di ADNP e POGZ, i 2 geni dei fattori di rischio più importanti per ASD/ID. La ricerca dimostra che le mutazioni in questi geni provocano un’attivazione anormale e una sovraespressione dei geni della risposta immunitaria e dei geni per un tipo di cellula immunitaria nel cervello chiamata microglia.

“La nostra scoperta apre la possibilità di prendere di mira la microglia e i geni immunitari per il trattamento di ASD/ID, ma resta ancora molto da studiare, data l’eterogeneità e la complessità di questi disturbi cerebrali“, ha affermato Zhen Yan, autore senior e SUNY Distinguished Professore nel Dipartimento di Fisiologia e Biofisica della Jacobs School.

Gli scienziati dell’UB hanno rivelato che le mutazioni nei 2 geni studiati attivano la microglia e causano la sovraespressione dei geni immunitari nel cervello. Il risultato ipotizzato è la funzione anormale delle sinapsi nel cervello, una caratteristica dell’ASD/ID.

La ricerca ha riguardato analisi sul tessuto cerebrale post mortem di esseri umani con ASD/ID, nonché studi su topi in cui ADNP e POGZ sono stati silenziati attraverso la consegna virale di un piccolo RNA di interferenza. Questi topi hanno manifestato prestazioni cognitive ridotte, come la memoria spaziale, la memoria di riconoscimento degli oggetti e la memoria a lungo termine.

“In condizioni normali, le cellule del sistema nervoso centrale non dovrebbero esprimere grandi quantità di geni che attivano il sistema immunitario“, ha spiegato Conrow-Graham: “ADNP e POGZ lavorano entrambi per reprimere questi geni in modo che le vie infiammatorie non vengano continuamente attivate, il che potrebbe danneggiare le cellule circostanti. Quando tale repressione è indebolita, questi geni immunitari e infiammatori possono quindi essere espressi in grandi quantità”.

I 2 geni sovraregolati nella corteccia prefrontale deu topu causati dalle carenze di ADNP o POGZ hanno attivato la risposta pro-infiammatoria: “Questo è coerente con ciò che vediamo nei geni sovraregolati nella corteccia prefrontale degli esseri umani con ASD/ID”, ha continuato Conrow-Graham: “La corteccia prefrontale è la parte del cervello responsabile delle funzioni esecutive, come la cognizione e il controllo emotivo“.

I 2 geni mutati attivano anche le cellule gliali nel cervello chiamate microglia, che fungono da cellule di supporto per i neuroni e hanno una funzione immunitaria nel cervello: esse comprendono il 10-15% di tutte le cellule cerebrali: “Le microglia sono molto sensibili ai cambiamenti patologici nel sistema nervoso centrale e sono la principale forma di difesa immunitaria attiva per mantenere la salute del cervello“, ha spiegato Yan: “L’attivazione aberrante della microglia, che dimostriamo si verifica a causa della carenza di ADNP o POGZ, potrebbe portare al danno e alla perdita di sinapsi e neuroni”.

I ricercatori credono che studi futuri determineranno se la neuroinfiammazione cronica potrebbe contribuire direttamente almeno ad alcuni casi di ASD/ID, in cui il targeting della microglia o delle vie di segnalazione infiammatoria potrebbe rivelarsi un trattamento utile. Gli scienziati hanno altresì hanno evidenziato che la presentazione clinica sia dell’ASD che dell’ID è incredibilmente varia. È probabile che una variazione significativa sia presente anche nei tipi di meccanismi responsabili dei sintomi di ASD e/o ID.

“Abbiamo scoperto che i cambiamenti in 2 gebi di rischio portano a un meccanismo convergente, che probabilmente coinvolge l’attivazione immunitaria“, ha aggiunto Conrow-Graham: “Tuttavia, questo probabilmente non è il caso per tutti gli individui con ASD/ID. Quando si progettano studi clinici per valutare l’efficacia del trattamento, penso che la nostra ricerca sottolinei l’importanza di considerare i fattori genetici coinvolti nell’ASD/ID di un individuo”.

“La mia formazione a ogni livello è stata di grande aiuto per integrare l’altro”, ha dichiarato Conrow-Graham: “Quando ho iniziato il mio dottorato di ricerca, avevo completato due anni di formazione in medicina, quindi avevo familiarità con le basi di fisiologia, anatomia e patologia. Per questo motivo, sono stata in grado di portare una prospettiva più ampia alla mia ricerca neuroscientifica, identificare in che modo il sistema immunitario potrebbe svolgere un ruolo. Prima di questo, il nostro laboratorio non aveva realmente studiato i percorsi correlati all’immunologia, quindi avere quell’intuizione di base è stato davvero utile”.

La scienziata ha aggiunto di aver imparato così tanto da tutti i suoi colleghi nel laboratorio di Yan, inclusi docenti, tecnici di laboratorio e altri studenti: “Ho imparato così tante abilità tecniche che non avevo mai usato prima di entrare in laboratorio, grazie alla dedizione dei colleghi di laboratorio per la mia formazione“. La sua esperienza presso il laboratorio di lavoro sulla scienza di base alla base dei disturbi neuropsichiatrici influenzerà sicuramente il suo lavoro come clinico.

“Ho intenzione di intraprendere la carriera di psichiatra infantile e adolescenziale, quindi potrei essere in grado di lavorare direttamente con questa popolazione di pazienti“, ha detto. “Stiamo imparando ora che è possibile fornire cure migliori adottando un approccio di medicina personalizzato, tenendo conto della genetica, dei fattori psicosociali e di altri. Poter fare un tuffo molto profondo nel campo della genetica psichiatrica è stato un privilegio che Spero che mi aiuterà a fornire la migliore assistenza ai pazienti“, ha concluso.