Ansiolitici: uso a lungo termine causa problemi cognitivi 

Lo studio ha suggerito che i farmaci ansiolitici non hanno agito direttamente sulle cellule nervose ma sulle cellule microgliali, ovvero cellule del sistema immunitario intrinseco del cervello che possono raccogliersi attorno alle cellule nervose e alle loro connessioni, le sinapsi, e che il movimento delle cellule microgliali ha interferito con le spine dendritiche (piccole sporgenze dai neuroni alla punta delle quali si trovano le connessioni sinaptiche ad altre cellule nervose): “Questa osservazione è importante perché si ritiene che l’uso a lungo termine di farmaci ansiolitici contribuisca ad un’accelerazione della demenza e come ciò potrebbe verificarsi non era noto“, ha affermato il coautore di ANSTO, il Proffessor Richard Banati.

 “Le conoscenze acquisite in questo lavoro da un grande team internazionale aiutano nello sviluppo di farmaci ansiolitici senza tali effetti cognitivi dannosi. L’esperimento specifico ha esaminato da vicino come l’uso a lungo termine di farmaci ansiolitici, come il diazepam, può alterare il complesso cablaggio del cervello. Abbiamo neuroni e ogni neurone si connette a un altro neurone da quella che viene chiamata una sinapsi. Qui, il team di ricerca ha riconosciuto l’importanza di altre cellule vicine, le cellule microgliali”, ha continuato Banati.

“Si tratta di cellule piccole e altamente mobili che fanno parte della matrice non neuronale in cui sono incorporate le cellule nervose. Questa matrice costituisce una parte sostanziale del cervello e in realtà sta influenzando direttamente il funzionamento delle reti neurali. Il composto che è stato studiato , diazepam, non è andato direttamente alle lunghe spine e alle connessioni sinaptiche tra la cellula nervosa stessa, ma alla microglia“.

“In tal modo, il farmaco ha modificato la normale attività delle cellule microgliali e indirettamente la funzione di mantenimento che la microglia ha attorno alle connessioni delle cellule nervose sinaptiche. È interessante vedere come il sistema immunitario locale del cervello, di cui fanno parte le cellule microgliali, partecipa direttamente l’integrità funzionale complessiva del cervello“.

“Ci sono una serie di malattie gravi, come la demenza, ma in particolare anche quelle caratterizzate da affaticamento spesso estremo o prolungato, come vediamo ora in “covid lungo” o dopo l’esposizione accidentale o terapeutica a radiazioni, dove sappiamo che il sistema immunitario risponde in maniera molto forte“.

“Se le connessioni tra i neuroni sono interrotte dall’attività delle cellule microgliali, allora è quasi come scollegare le connessioni neurali, e questo spiegherebbe come cambiamenti molto sottili potrebbero guidare un’ulteriore progressione della demenza o, in modo più speculativo, causare un grave affaticamento. Il significato concettuale del lavoro per me è che ci mostra che potremmo voler vedere il cervello non solo come un centralino telefonico con connessioni punto a punto, ma come un centralino in un ambiente insolito“.

Si può pensare al movimento collettivo delle cellule microgliali come simile a quello che accade nelle lampade di lava. Le cellule microgliali creano una dinamica amorfa ma ancora localmente confinata, come bolle che salgono e poi si abbassano quando spinte dal calore. Questa attività sempre mutevole e localizzata può interferire con i collegamenti dei cavi più statici, in casi estremi, forse paragonabili a piccole fusioni di cavi locali che interessano l’intero sistema che altrimenti sembra a posto.

La sovrapposizione del sistema immunitario (cellule gliali) e del sistema nervoso (neuroni) è fondamentale per capire il meccanismo cellulare sottostante. Entrambi i sistemi mediano tra il mondo interno dell’organismo e l’input dall’ambiente. Questa interazione sé/non sé si manifesta in un equilibrio dinamico in cui le connessioni sono formate dal sistema nervoso e modulate o addirittura interrotte dalle cellule del sistema immunitario.

“L’uso del potente modello murino knockout TSPO ha fornito la prova che la proteina mitocondriale TSPO era coinvolta nel rimodellamento delle connessioni dendritiche da parte delle cellule microgliali. I farmaci ansiolitici, come il diazepam, si legano al TSPO. In un animale geneticamente modificato come un TSPO “topo knockout, gli effetti collaterali descritti per il diazepam semplicemente non si verificano. Il diazepam che è stato somministrato a modelli di laboratorio, ha mostrato una riduzione delle spine dendriti, mentre questi difetti non si sono verificati nel modello knockout TSPO”, ha spiegato il Professor Banati.

Sulla base dei risultati, gli autori hanno concluso che, come conseguenza dell’uso di farmaci ansiolitici (benzodiazepine), la perdita delle spine dedriditiche da TSPO ha accelerato il declino cognitivo. È stato considerato altresì possibile che l’uso cronico di farmaci ansiolitici come le benzodiazepine alterasse la funzione delle cellule microgliali, che potrebbero promuovere cambiamenti patologici specifici del sistema cerebrale.